Η πιθανή αιτιολογία της νόσου Αλτσχάιμερ (Alzheimer’s disease, AD) είναι πολυπαραγοντική, δηλαδή προκύπτει από τη σύνθετη αλληλεπίδραση γενετικών, μοριακών και περιβαλλοντικών παραγόντων που οδηγούν σε εκφυλισμό των νευρώνων, ιδιαίτερα στις περιοχές του ιππόκαμπου και τον φλοιού του εγκεφάλου. Αυτό αιτιολογεί και την χρονιότητα της εμφάνισης της νόσου. Η ακριβής όμως αιτιολογία της νόσου δεν είναι γνωστή. Οι βασικοί αιτιολογικοί μηχανισμοί που συζητούνται ως πιθανοί είναι οι εξής :Γενετικοί παράγοντες: Οικογενής (κληρονομική) μορφή (~1–5% των περιπτώσεων). Προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια APP (Amyloid Precursor Protein), PSEN1 (Presenilin 1), PSEN2 (Presenilin 2). Οι μεταλλάξεις αυτές οδηγούν σε αυξημένη παραγωγή του β-αμυλοειδούς (Aβ42), νευροτοξικού πεπτιδίου που σχηματίζει πλάκες στον εγκέφαλο. Σποραδική μορφή (95% των περιπτώσεων): Σχετίζεται με το γονίδιο APOE, ειδικά το αλληλόμορφο APOE-ε4, το οποίο αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου.
Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που συζητούνται ως πιθανοί αιτιολογικοί είναι οι κατωτέρω:
- Αμυλοειδική υπόθεση: Το β-αμυλοειδές (Aβ) συσσωρεύεται εξωκυτταρικά σχηματίζοντας αμυλοειδικές πλάκες που διαταράσσουν τη συναπτική λειτουργία των νευρώνων και προκαλούν φλεγμονή και οξειδωτικό στρες.
- Υπόθεση της πρωτεΐνης tau: Η υπερφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης tau οδηγεί σε σχηματισμό νευροϊνιδιακών δεματίων (tangles), διαταράσσοντας το κυτταροσκελετό και τη μεταφορά ουσιών μέσα στον νευρώνα.
- Νευροφλεγμονή: Η ενεργοποίηση της μικρογλοίας και των αστροκυττάρων του εγκεφάλου οδηγεί σε χρόνια φλεγμονώδη απόκριση που επιδεινώνει τη νευρωνική βλάβη.
- Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και οξειδωτικό στρες: Προκαλούν ενεργειακή ανεπάρκεια και απόπτωση των νευρώνων.
- Απώλεια χολινεργικών νευρώνων: Ιδιαίτερα στον βασικό εγκεφαλικό πυρήνα του Meynert, οδηγεί σε ελάττωση της ακετυλοχολίνης, βασικού νευροδιαβιβαστή για τη μνήμη και τη μάθηση.
Επίσης, σύγχρονες θεωρήσεις για την αιτιολογία της νόσου που στηρίζονται σε πολύ πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι η νόσος ίσως αποτελεί δίκτυο διαταραχών: δυσλειτουργία της συναπτικής πλαστικότητας μεταξύ των νευρώνων, ανοσο-νευρωνική αλληλεπίδραση, μεταβολική νόσος του εγκεφάλου («σακχαρώδης διαβήτης τύπου 3» λόγω αντοχής στην ινσουλίνη).
Οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές στην νόσο Αλτσχάιμερ χαρακτηρίζονται επομένως από την πολυπαραγοντική και χρόνια προοδευτική εκφύλιση συγκεκριμένων νευρώνων, την νευροφλεγμονή, την βλάβη της μυελίνης της πρωτεΐνης δηλαδή που μονώνει τους νευράξονες των νευρώνων και την απώλεια κατά συνέπεια της μετάδοσης του νευρωνικού σήματος προς τους άλλους νευρώνες και τους μυς.
Δυστυχώς, όμως, δεν γνωρίζουμε τις αιτίες ώστε να οργανώσουμε αποτελεσματικές συστηματικές θεραπείες που θα σταματούσαν ακόμη και θα αναστρέφανε την νόσο. Αρκετές μελέτες υπογραμμίζουν τον καθοριστικό ρόλο της ελάττωσης της παραγωγής των νευροπροστατευτικών και νευροαναγεννητικών ενδογενών Νευροτροφινών στην παθοφυσιολογία της νόσου ως πολλά υποσχόμενες νέες νευροπροστατευτικές και νευροαναγεννητικές θεραπείες. Οι ενδογενείς αυτοί ισχυροί νευροπροστατευτικοί παράγοντες παύουν να παράγονται από τον πάσχοντα, εκφυλιζόμενο εγκέφαλο στη νόσο. Δυστυχώς, όμως, η θεραπευτική χρήση των Νευροτροφινών ως θεραπεία υποκατάστασης είναι προβληματική: είναι πολυπεπτιδικές ενώσεις και καταστρέφονται εύκολα, η βελτιστοποίηση της δοσολογίας τους είναι δύσκολη, ενώ παρουσιάζουν και κάποιες σημαντικές παρενέργειες.
Η ομάδα μας έχει σχεδιάσει και συνθέσει μια μεγάλη χημική βιβλιοθήκη συνθετικών, μικρομοριακών ουσιών που μιμούνται τις νευροπροστατευτικές και νευροαναγεννητικές δράσεις των ενδογενών Νευροτροφινών. Οι συνθετικές αυτές ουσίες ονομάστηκαν Μικρονευροτροφίνες και αποτελούν ιδιοκτησία της ακαδημαϊκής εταιρείας-τεχνοβλαστός BioNature.
Η ερευνητική μας ομάδα έχει πραγματοποιήσει ένα σημαντικό αριθμό προκλινικών μελετών με τις Μικρονευροτροφίνες χρησιμοποιώντας μοντέλα πειραματόζωων που μιμούνται τις ανθρώπινες νευροεκφυλιστικές νόσους όπως η εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς στον σακχαρώδη διαβήτη, αλλά και η νόσος Αλτσχάιμερ. Οι Μικρονευροτροφίνες μας αποδείχθηκαν μη τοξικές, διαπερνούν τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και συνδέονται στα εγκεφαλικά κύτταρα με τους κυτταρικούς υποδοχείς των ενδογενών Νευροτροφινών ενεργοποιώντας τους. Μέλη της ομάδας των Μικρονευροτροφινών συνοδεύονται ισχυρά και ενεργοποιούν τους κυτταρικούς υποδοχείς TrkA της Νευροτροφίνης NGF και TrkB της Νευροτροφίνης BDNF. Οι πολυτροπικές δράσεις αυτών των συνθετικών Μικρονευροτροφινών να αναστέλλουν τον νευρωνικό θάνατο και την ενεργοποίηση της εγκεφαλικής μικρογλοίας και κατά συνέπεια της νευροφλεγμονής, οι ευεργετικές δράσεις τους στη συναπτογένεση και τη νευροαναγέννηση διεγείροντας τα νευρικά βλαστικά κύτταρα τις τοποθετούν ως ενδιαφέροντα νέα μόρια στο οπλοστάσιο των συμπτωματικών θεραπευτικών μέσων κατά του νευροεκφυλισμού και της γήρανσης του εγκεφάλου. Η ομάδα μας έχει πρόσφατα προτείνει τον συνδυασμό των Μικρονευροτροφινών ενεργοποιητών των υποδοχέων TrkA και TrkB για την αποτελεσματικό συμπτωματικό έλεγχο της νόσου Αλτσχάιμερ. Η πρόσφατη προσκεκλημένη ανασκόπηση των ερευνών μας στο Βρετανικό Περιοδικό Φαρμακολογίας συζητά τα σχετικά ερευνητικά δεδομένα μας.
Για πολλές δεκαετίες υπήρξε το ιατρικό δόγμα ότι ο εγκέφαλος μας δεν διαθέτει την ικανότητα αναγέννησης του μετά την γέννηση μας, όπως τα άλλα όργανα. Το δόγμα αυτό του Ισπανού νευροανατόμου Cajal δεν ισχύει πια. Πρόσφατα ερευνητικά και κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι ο ανθρώπινος εγκέφαλος, ακόμη και αυτός ενός ατόμου υπερήλικου, διαθέτει ένα περιορισμένο αριθμό αρχέγονων νευρικών βλαστικών κυττάρων τα οποία κάτω από ειδικές συνθήκες μπορούν να δημιουργήσουν φρέσκα νέα νευρικά κύτταρα ή κύτταρα της εγκεφαλικής γλοίας. Η παρουσία αυτών των ενηλίκων βλαστικών νευρικών κυττάρων στον ενήλικο εγκέφαλο δίνει την δυνατότητα της νευροαναγέννησης και της αυτοΐασης του εγκεφάλου, την αντικατάσταση δηλαδή θανόντων ή κουρασμένων νευρώνων με νέους φυσιολογικούς νευρώνες. Κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι ο εγκέφαλος των ασθενών με το νόσο Αλτσχάιμερ διαθέτει ελάχιστα σε αριθμό νευρικά βλαστικά κύτταρα. Η σύγχρονη φαρμακολογία αναπτύσσει νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις, στηριζόμενη στο φαινόμενο της νευρογένεσης με την χρήση νευροαναγεννητικών φαρμάκων που εισέρχονται στο εγκέφαλο και διεγείρουν το πολλαπλασιασμό των ενδογενών νευρικών βλαστικών κυττάρων και την ωρίμανση τους σε φρέσκους, λειτουργικούς νευρώνες.
Η ερευνητική μας ομάδα έχει αναπτύξει νευροαναγεννητικές Μικρονευροτροφίνες που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό και την ωρίμανση των ανθρώπινων νευρικών βλαστικών κυττάρων. Μια από τις Μικρονευροτροφίνες μας, η ΒΝΝ27 έχει δοκιμαστεί σε δύο πειραματικά μοντέλα της νόσου Αλτσχάιμερ. Τα πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα μας στον έλεγχο της νόσου στο εξανθρωπισμένο διαγονιδιακό επίμυ 5xFAD μοντέλο Αλτσχάιμερ με την ουσία ΒΝΝ27 έχουν δημοσιευθεί πρόσφατα. Η προσπάθεια μας εστιάζει πλέον στην προώθηση της κλινικής αξιολόγησης του συνδυασμού των συνθετικών Μικρονευροτροφινών μας στον αποτελεσματικό έλεγχο των συμπτωμάτων σε ασθενείς με την νόσο Αλτσχάιμερ, ίσως και την αναστροφή της νόσου με την διέγερση της νευρογένεσης.
Διαβάστε επίσης
Νόσος Αλτσχάιμερ: Το αντικείμενο του σπιτιού που κρύβει το μυστικό για υγιές μυαλό χωρίς άνοια
Νόσος Αλτσχάιμερ: Το ταπεινό μέταλλο που μειώνει τη φλεγμονή και προστατεύει τη μνήμη
Οι διαταραχές του ύπνου απειλούν τον εγκέφαλό μας – Τι δείχνει μεγάλη μελέτη του ΕΚΠΑ
