Οι νευροαναπτυξιακές διαταραχές που προκύπτουν από γενετικές μεταλλάξεις συγκαταλέγονται στις πιο δύσκολες προκλήσεις της σύγχρονης ιατρικής. Εμφανίζονται ήδη από τη βρεφική ηλικία, επηρεάζοντας τη γλώσσα, τη μάθηση και τη συμπεριφορά, ενώ συχνά συνοδεύονται από επιληπτικές κρίσεις.
Επί του παρόντος, οι διαθέσιμες θεραπείες είναι περιορισμένες. Ωστόσο, μια νέα μελέτη από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF), που δημοσιεύθηκε στο Nature, δείχνει ότι η τεχνολογία γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR μπορεί να ανοίξει τον δρόμο για στοχευμένες προσεγγίσεις.
Τι είναι η SCN2A haploinsufficiency
Η διαταραχή SCN2A haploinsufficiency (ανεπάρκεια SCN2A) οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο SCN2A, το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη Nav1.2 -ένα κανάλι νατρίου απαραίτητο για τη σωστή επικοινωνία μεταξύ των νευρικών κυττάρων. Όταν μόνο 1 από τα 2 αντίγραφα του γονιδίου λειτουργεί, η παραγωγή της πρωτεΐνης μειώνεται στο μισό. Ως αποτέλεσμα, πολλά από τα παιδιά που γεννιούνται με μόνο ένα λειτουργικό αντίγραφο, παρουσιάζουν σοβαρή καθυστέρηση στην ανάπτυξη της ομιλίας ή και απουσία λόγου, ενώ ενδέχεται να εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις.
Μπορεί μεν να μην «καταστρέφει» την ανατομία του εγκεφάλου, αλλά «μπλοκάρει» την ωρίμανση των συνάψεων, δηλαδή των μικροσκοπικών συνδέσεων που επιτρέπουν στους νευρώνες να επικοινωνούν. Αυτό, με τη σειρά του, οδηγεί σε σοβαρές κλινικές εκδηλώσεις:
- αυτισμός και διαταραχές του φάσματος
- νοητική υστέρηση και καθυστέρηση λόγου
- φαρμακοανθεκτική επιληψία σε ένα ποσοστό παιδιών
Σύμφωνα με τους επιστήμονες, η SCN2A haploinsufficiency αποτελεί μία από τις πιο συχνές γενετικές αιτίες των νευροαναπτυξιακών διαταραχών.
Η καινοτόμος πτυχή της CRISPR
Η τεχνολογία CRISPR έχει γίνει γνωστή για την ικανότητά της να «κόβει» και να «διορθώνει» το DNA. Όμως, μια πιο «ελαφριά» εκδοχή της, η παραλλαγή CRISPRa (activation), λειτουργεί διαφορετικά: εντοπίζει και ενεργοποιεί το υγιές αντίγραφο ενός γονιδίου, χωρίς να το τροποποιεί.
Η CRISPRa είχε δοκιμαστεί το 2018 σε μοντέλο παχυσαρκίας και είχε δείξει επιτυχία, γεγονός που ώθησε τον Kevin Bender, Ph.D., καθηγητή στο Ινστιτούτο Νευροεπιστημών Weill του UCSF και συν-επικεφαλής της μελέτης, να εξετάσει αν η ίδια τεχνική θα μπορούσε να εφαρμοστεί και σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές.
Για τις ανάγκες της ανάλυσης, οι ερευνητές εφάρμοσαν την προσέγγιση σε ποντίκια που έφεραν την ίδια μετάλλαξη με τους ανθρώπους. Η CRISPRa αύξησε τα επίπεδα της SCN2A πρωτεΐνης σε φυσιολογικά επίπεδα. Το εντυπωσιακό είναι ότι:
- οι συνάψεις «ενεργοποιήθηκαν» και λειτουργούσαν κανονικά
- τα ηλεκτρικά σήματα του εγκεφάλου αποκαταστάθηκαν
- τα ποντίκια έπαψαν να εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις
Η παρέμβαση λειτούργησε ακόμη και σε ποντίκια με ηλικία αντίστοιχη με παιδιά περίπου 10 ετών, δείχνοντας ότι υπάρχει πολύ μεγαλύτερο «θεραπευτικό παράθυρο» από όσο πίστευαν μέχρι σήμερα οι ειδικοί.
Επιπλέον, η θεραπευτική παρέμβαση αποδείχθηκε αποτελεσματική τόσο όταν χορηγήθηκε απευθείας στον εγκέφαλο όσο και όταν εγχύθηκε στο αίμα, ανοίγοντας τον δρόμο για λιγότερο επεμβατικές θεραπείες στο μέλλον.
«Μείναμε έκπληκτοι που είδαμε ότι η ανατομία του εγκεφάλου παραμένει ανέπαφη. Οι συνάψεις υπάρχουν αλλά δεν ωριμάζουν χωρίς επαρκή SCN2A», ανέφερε ο Δρ. Bender. «Με την ενίσχυση των επιπέδων της στον εγκέφαλο, ενεργοποιήσαμε αυτές τις συνάψεις και αποκαταστήσαμε τη σηματοδότηση -γεγονός που απέτρεψε τις κρίσεις».
Από το εργαστήριο στην κλινική
Η μελέτη δείχνει ότι η ενίσχυση της λειτουργίας του υγιούς γονιδίου μπορεί να αναστρέψει βασικά συμπτώματα, ακόμη και αν ο εγκέφαλος έχει ήδη αναπτυχθεί. Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι η στρατηγική αυτή θα μπορούσε να εφαρμοστεί και σε άλλες νευροαναπτυξιακές διαταραχές που προκαλούνται από SCN2A haploinsufficiency.
Επιπλέον, δεν περιορίστηκαν μόνο στα πειράματα σε ποντίκια: δοκίμασαν την ίδια στρατηγική και σε νευρώνες που είχαν δημιουργηθεί από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα και διαπίστωσαν ότι η λειτουργικότητα αποκαθίσταται και σε αυτό το επίπεδο. Το εύρημα αυτό θεωρείται κρίσιμο, καθώς φέρνει τη μελέτη ένα βήμα πιο κοντά στην εφαρμογή της σε ανθρώπους.
Σε αυτό το πλαίσιο, η τεχνολογία έχει ήδη αδειοδοτηθεί από σχετική εταιρεία για περαιτέρω ανάπτυξη σε ανθρώπους. Το κρίσιμο επόμενο βήμα είναι η ασφάλεια: η υπερβολική παραγωγή SCN2A πρωτεΐνης μπορεί να αποδειχθεί επιβλαβής. Ωστόσο, οι πρώτες δοκιμές σε υγιή ποντίκια έδειξαν ότι η μέθοδος CRISPRa δεν προκαλεί παρενέργειες.
«Μια τέτοιου είδους θεραπεία στην κλινική θα μπορούσε να βελτιώσει την ικανότητα ομιλίας και, ακόμη, και την ανεξάρτητη διαβίωση των παιδιών με SCN2A διαταραχές», κατέληξε ο Δρ. Bender.
Διαβάστε επίσης
Ο μικρός KJ πάσχει από μια σπάνια μεταβολική νόσο – Καινοτόμος γονιδιακή θεραπεία του έσωσε τη ζωή
Επαναστατική μέθοδος υπόσχεται ίαση της μεσογειακής και της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας
CRISPR: Ενθαρρυντικά προκαταρκτικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση του καρκίνου
