ΕΕ: Εγκρίθηκε νέα συνδυαστική θεραπεία για το ανεγχείρητο κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα

Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab για την πρώτης γραμμής θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητο κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα.

Το κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα αποτελεί μία σπάνια αλλά επιθετική μορφή καρκίνου που αναπτύσσεται στο τοίχωμα των πνευμόνων και κατά κανόνα προκαλείται από την έκθεση σε αμίαντο. Η διάγνωση της νόσου γίνεται συνήθως με καθυστέρηση, με συνέπεια οι περισσότεροι ασθενείς να εμφανίζουν προχωρημένη ή μεταστατική νόσο και να έχουν γενικά πτωχή πρόγνωση. Συγκεκριμένα, η διάμεση επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, ανέρχεται σε 12 έως 14 μήνες, ενώ το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης είναι περίπου 10%.

Η εγκριτική απόφαση βασίζεται σε αποτελέσματα από τη μελέτη CheckMate -743, την πρώτη και μοναδική θετική μελέτη Φάσης 3 που αφορά ανοσοθεραπεία ως πρώτης γραμμής θεραπεία κακοήθους μεσοθηλιώματος του υπεζωκότα. Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, καταδεικνύοντας μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (OS) με τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab έναντι χημειοθεραπείας (πεμετρεξίδη και σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη) στο σύνολο των τυχαιοποιημένων ασθενών. Επιπρόσθετα, το προφίλ ασφάλειας για τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab ως πρώτης γραμμής θεραπεία του κακοήθους μεσοθηλιώματος του υπεζωκότα ήταν διαχειρίσιμο, βάσει των καθιερωμένων πρωτοκόλλων διαχείρισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Επίσης, το προφίλ ασφάλειας ήταν αντίστοιχο με εκείνο που έχει αναφερθεί σε προηγούμενες μελέτες του εν λόγω συνδυασμού σε άλλους τύπους όγκων.

«Ύστερα από πολλά χρόνια μικρής προόδου στη θεραπεία του κακοήθους μεσοθηλιώματος του υπεζωκότα, διαπιστώνουμε σημαντικό κλινικό όφελος για τους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab στο πλαίσιο της μελέτης CheckMate -743. Με την έγκριση του συγκεκριμένου συνδυασμού διπλού ανοσοαποκλεισμού από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή, οι ασθενείς και οι γιατροί θα έχουν πλέον στη διάθεσή τους μία νέα θεραπευτική επιλογή, η οποία έχει δείξει σημαντική βελτίωση της επιβίωσης και επιτρέπει πλέον την καλύτερη διαχείριση της ανθεκτικής αυτής νόσου», δήλωσε ο Paul Baas, M.D., Ph.D., Τμήμα Ογκολογίας Θώρακα, Αντικαρκινικό Ινστιτούτο Ολλανδίας και Πανεπιστήμιο του Λάιντεν.

Η απόφαση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής επιτρέπει τη χρήση του συνδυασμού nivolumab με ipilimumab ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το ανεγχείρητο κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα στα 27 κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης, καθώς και στην Ισλανδία, το Λιχτενστάιν και τη Νορβηγία. Εκτός Ευρωπαϊκής Ένωσης, ο συνδυασμός έχει λάβει έγκριση σε έξι χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών, ενώ πρόσθετες αιτήσεις για έγκριση βρίσκονται υπό αξιολόγηση από ρυθμιστικές αρχές παγκοσμίως.

«Το μεσοθηλίωμα αποτελεί μια δύσκολη διάγνωση για τους ασθενείς και τις οικογένειές τους, ιδιαίτερα στην Ευρώπη, όπου παρατηρείται το υψηλότερο ποσοστό συχνότητας εμφάνισης του μεσοθηλιώματος παγκοσμίως. Συχνά διαγιγνώσκεται δεκαετίες μετά την έκθεση του ατόμου σε αμίαντο. Για πολλά χρόνια οι ασθενείς είχαν περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση αυτής της επιθετικής μορφής καρκίνου. Η έγκριση της νέας θεραπείας μας ικανοποιεί ιδιαίτερα, καθώς προσφέρει στους ασθενείς και τις οικογένειές τους ελπίδα για αυξημένες πιθανότητες επιβίωσης. Ευχόμαστε να καταστεί σύντομα διαθέσιμη σε όλες τις ευρωπαϊκές χώρες», σύμφωνα με την Stefania Vallone, μέλος του Διοικητικού Συμβουλίου του οργανισμού Women Against Lung Cancer in Europe.

Η μελέτη CheckMate -743
Η μελέτη CheckMate -743 είναι μια ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης 3 για την αξιολόγηση του συνδυασμού nivolumab με ipilimumab σε σύγκριση με χημειοθεραπεία (πεμετρεξίδη και σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη), σε ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο ανεγχείρητο κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα οι οποίοι δεν έχουν λάβει καμία προηγούμενη συστηματική θεραπεία ή παρηγορητική ακτινοθεραπεία εντός 14 ημερών από την έναρξη της θεραπείας (n=605). Ασθενείς με διάμεση πνευμονοπάθεια, ενεργή αυτοάνοση νόσο, ενεργή μετάσταση στον εγκέφαλο ή πάσχοντες από νοσήματα που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Στη μελέτη, 303 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν nivolumab 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες και ipilimumab 1 mg/kg κάθε έξι εβδομάδες· 302 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν σισπλατίνη 75 mg/m2 ή καρβοπλατίνη AUC 5 σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη 500 mg/m2, σε κύκλους διάρκειας 3 εβδομάδων για έξι κύκλους. Η θεραπεία και στα δύο σκέλη συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας ή, στο σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας nivolumab με ipilimumab, για διάστημα έως 24 μηνών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS) στο σύνολο των τυχαιοποιημένων ασθενών. Πρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια ανταπόκρισης (DOR), που αξιολογήθηκαν βάσει Τυφλοποιημένης Κεντρικής Αξιολόγησης σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια RECIST. Στα διερευνητικά καταληκτικά σημεία της μελέτης περιλαμβάνονταν η ασφάλεια, η φαρμακοκινητική, η ανοσογονικότητα και τα καταγεγραμμένα αποτελέσματα από τον ασθενή.

Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τα αποτελέσματα από τη μελέτη CheckMate -743 περιλαμβάνουν τα εξής:
• Συνολική επιβίωση (OS) (πρωτεύον καταληκτικό σημείο): Η θεραπεία με τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 26% (Αναλογία Κινδύνου [HR] 0,74, Διάστημα εμπιστοσύνης 96,6% [CI]: 0,60 έως 0,91· p=0,002), καταδεικνύοντας διάμεση συνολική επιβίωση 18,1 μηνών έναντι 14,1 μηνών για το καθιερωμένο πλατινούχο χημειοθεραπευτικό σχήμα.
• Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR): Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν παρόμοιο στα σκέλη θεραπείας με τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab και με χημειοθεραπεία και ανήλθε σε 40% (95% CI: 34,1 έως 45,4) και 43% (95% CI: 37,1 έως 48,5), αντίστοιχα.
• Διάρκεια ανταπόκρισης (DoR): Η διάρκεια ανταπόκρισης ήταν βελτιωμένη με τον συνδυασμό διπλού ανοσοαποκλεισμού (11,0 μήνες· 95% CI: 8,1 έως 16,5) σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία (6,7 μήνες· 95% CI: 5,3 έως 7,1). Από τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab, το 32% εμφάνιζε συνεχιζόμενη ανταπόκριση στα δύο έτη (έναντι του 8% των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη χημειοθεραπεία).
• Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS): Η διάμεση τιμή μεσοδιαστήματος χωρίς εξέλιξη της νόσου ή θανάτου ήταν 6,8 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab και 7,2 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία (HR: 1,00, 95% CI: 0,82 έως 1,21).
• Ασφάλεια: Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 10% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab, ήταν κόπωση (43%), διάρροια (31%), εξάνθημα (30%), μυοσκελετικός πόνος (27%), ναυτία (24%), μειωμένη όρεξη (24%), κνησμός (21%), δυσκοιλιότητα (19%) και υποθυρεοειδισμός (13%).

To nivolumab είναι ένας αναστολέας του ανοσολογικού σημείου ελέγχου προγραμματισμένου θανάτου-1 (PD-1), μοναδικά σχεδιασμένος για να αξιοποιεί το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού, ώστε να συμβάλλει στην αποκατάσταση της αντικαρκινικής ανοσολογικής ανταπόκρισης. Ως εκ τούτου, το nivolumab έχει καταστεί μία σημαντική θεραπευτική επιλογή σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου. Τον Ιούλιο του 2014, το nivolumab ήταν ο πρώτος αναστολέας του ανοσολογικού σημείου ελέγχου PD-1 που έλαβε έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές σε παγκόσμιο επίπεδο. Σήμερα είναι εγκεκριμένο σε περισσότερες από 65 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών, της Ευρωπαϊκής Ένωσης, της Ιαπωνίας και της Κίνας. Τον Οκτώβριο του 2015, το συνδυαστικό σχήμα nivolumab με ipilimumab υπήρξε ο πρώτος ανοσοθεραπευτικός συνδυασμός που έλαβε έγκριση για την αντιμετώπιση του μεταστατικού μελανώματος, ενώ αυτή τη στιγμή το εν λόγω σχήμα είναι εγκεκριμένο σε περισσότερες από 50 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών και της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Το ipilimumab είναι ένα ανασυνδυασμένο, ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται στο κυτταροτοξικό Τ-λεμφοκυτταρικό αντιγόνο-4 (CTLA-4). Το CTLA-4 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της ενεργοποίησης των T-κυττάρων. Το ipilimumab συνδέεται στο CTLA-4 και αναστέλλει την αλληλεπίδραση του CTLA-4 με τους συνδέτες του, CD80/CD86. Έχει αποδειχθεί ότι η αναστολή του CTLA-4 αυξάνει την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των T-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων της ενεργοποίησης και του πολλαπλασιασμού των αντιδραστικών κυττάρων T-τελεστών που διηθούν τον όγκο. Η αναστολή της σηματοδότησης του CTLA-4 είναι επίσης δυνατό να μειώσει τη λειτουργία των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων, που ενδέχεται να συμβάλει σε μια γενική αύξηση της απόκρισης των T-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της απόκρισης του ανοσοποιητικού κατά του όγκου. Στις 25 Μαρτίου 2011, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ ενέκρινε τη μονοθεραπεία με ipilimumab για ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα. Το ipilimumab είναι εγκεκριμένο για το ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα σε περισσότερες από 50 χώρες. Ένα ευρύ πρόγραμμα ανάπτυξης για το ipilimumab, το οποίο περιλαμβάνει πολλούς τύπους όγκων, βρίσκεται σε εξέλιξη.